HEPATİT C İNFEKSİYONUNDA TANI ve TEDAVİ

Mayıs 8, 2007

Hepatit C infeksiyonunun tanısında kullanılan testler nelerdir?

Anti-HCV: Tarama testi olarak kullanılır. Rutin olarak anti-HCV taranmasına gerek yoktur. Bu test tanımlanmış risk faktörü saptanan olgularda yapılmalıdır. “Enzyme Immunoassay” (EIA) ile anti-HCV testi yapılması önerilenler:

1996 yılından önce kan ve kan ürünü transfüzyonu yapılanlar
Kan ve kan ürünlerini sürekli kullanan hastalar (hemofili gibi)

“Human immunodeficiency virus” (HIV) ve hepatit B virus (HBV) infeksiyonu olanlar
Hemodiyaliz hastaları
Kan, organ veya doku vericileri
Organ transplantasyonu yapılanlar

Başka bir nedenle açıklanamayan transaminaz yüksekliği olanlar
İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar
Hepatit C virusu (HCV) ile infekte anneden doğan bebekler (doğumdan 18 ay sonra)
HCV pozitif kan ile perkütan veya mukozal teması olan sağlık çalışanları

Anti-HCV testi virüs alındıktan sonra ilk 4-10 hafta süresince ve immün sistemi baskılanmış olanlarda negatif bulunabilir.

Nükleik asit testleri:Tarama testleri ile anti-HCV pozitif bulunan hastalarda vireminin gösterilmesi gerekir. Bu amaçla HCV-RNA’nın serumda gösterilmesi esastır. HCV-RNA genellikle virus alındıktan sonra 1-2 hafta içinde saptanır. Kalitatif RNA testleri viremiyi göstermek için yeterli olmakla birlikte, tedavi planlanan hastalarda ve tedavi takibinde HCV-RNA kantitatif olarak belirlenmelidir. Kalitatif HCV-RNA testleri için alt sınır 50 IU/mL olmalıdır.

Viral genotip tayini:Hepatit C infeksiyonunda tedavi süresini ve tedaviye yanıt olasılığını belirlemek için tedavi öncesi dönemde mümkünse genotip tayini yapılmalıdır. Genotip tayini maliyet-etkindir.

Biyokimyasal testler:Tanıda biyokimyasal yöntemlerle karaciğer hasarının gösterilmesi önemlidir.
Serum transaminazlarının yüksek olması genellikle inflamasyon ve fibrozis ile uyumlu olmakla birlikte, normal olması karaciğer hasarının olmadığını göstermez.
Karaciğer biyopsisi:

Biyopsi karaciğer patolojilerinin diğer nedenlerinin dışlanması, nekroz ile inflamasyonun derecelendirilmesi ve fibrozisin evrelendirilmesi için gereklidir. Transaminaz düzeyleri dikkate alınmaksızın başlangıçta karaciğer biyopsisi yapılması tedaviye karar vermek için yol göstericidir.

Kronik hepatit C (KHC) infeksiyonunda tedavinin hedefleri nelerdir? Primer amaç HCV’nin eradikasyonudur.

Sekonder amaçlar:

	Hepatik inflamasyonu azaltmak Kronik hepatitten siroza ilerlemeyi geciktirmek Hepatosellüler kanser (HSK) gelişme riskini azaltmak Karaciğer transplantasyonu gereksinimini azaltmak Ekstrahepatik belirtileri azaltmak Bulaşı engellemek

KHC infeksiyonunda tedaviye alınma kriterleri nelerdir?

Tedavinin uygun olduğu grup

En az 18 yaş
Yüksek alanin aminotransferaz (ALT) düzeyi
Karaciğer biyopsisinde fibrozisin gösterilmesi
Kompanse karaciğer hastalığı (total serum bilirubini < 1.5 g/dL, INR < 1.5, albumin > 3.4 g/dL, trombosit sayısı > 75.000/mm3, hepatik ensefalopati veya asit kanıtlarının olmaması)
Kabul edilebilir hematolojik ve biyokimyasal bulgular (hemoglobin değeri erkekler için > 13 g/dL, bayanlar için > 12 g/dL, nötrofil sayısı > 1500/mm3, kreatinin < 1.5 mg/dL)
Daha önce hepatit C infeksiyonu nedeniyle tedavi
Depresyon tanısı alan, ancak hastalığı kontrol altında olan olgular
Tedaviye gönüllü olmak ve tedavinin gerektirdiklerini yerine getirmek

Hasta temelinde karar verilecek durumlar

ALT düzeyinin sürekli normal olması
Daha önceki tedavilere (klasik interferon alfa veya klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu veya pegile interferon alfa) yanıtsız veya relaps gelişen olgular
Alışkanlık bırakma programlarına istekli olan intravenöz ilaç ve alkol bağımlıları
Karaciğer biyopsisinde fibrozisin olmaması
Akut hepatit C (AHC) infeksiyonu
HIV ile koinfeksiyon
18 yaş altı
Hemodiyalize bağımlı veya bağımsız kronik böbrek hastalığı
Dekompanse siroz
Karaciğer transplant alıcıları

KHC infeksiyonunda kalıcı virolojik yanıtı olumlu etkileyen faktörler nelerdir?

Tedavi öncesi dönem

	40 yaş altı Vücut ağırlığının 75 kg’dan az olması Karaciğer biyopsisinde fibrozisin olmaması HLA klas I B44 Genotip 2 veya 3 infeksiyonu HCV-RNA düzeyi 2 milyon kopya/mL veya 800.000 IU/mL’nin altında olması

Tedavi dönemi

	Erken virolojik yanıt alınması Hastanın tedaviye uyumlu olması

KHC infeksiyonunda tedavi yanıtı nasıl değerlendirilir?

Tedavi sonu yanıt: ALT düzeylerinin normal olması biyokimyasal yanıt, HCV-RNA’nın negatifleşmesi virolojik yanıt olarak tanımlanır.
Kalıcı virolojik yanıt: Hem tedavi sonu, hem de tedaviden sonraki 24 haftalık izlem sonunda HCV-RNA’nın negatif olmasıdır.
Erken virolojik yanıt: Tedavinin onikinci haftasında HCV-RNA düzeyinde en az iki logaritmalık azalma olması veya HCV-RNA’nın kaybolmasıdır.
Yanıtsızlık: Tedavi sonunda HCV-RNA’nın pozitif kalmasıdır.
Relaps: Tedavi sonu virolojik yanıt alınıp tedavi kesildikten sonra HCV-RNA’nın yeniden pozitifleşmesidir.

KHC infeksiyonu olan naiv hastalar nasıl tedavi edilmelidir? Bu hastalara kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Tedavi süresi viral genotipe bağlıdır.
Genotip 1 ile infekte hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. Pegile interferon alfa subkutan yolla, haftada bir kez (peginterferon alfa-2a: 180 mg veya peginterferon alfa-2b: 1,5 mg/kg) ve ribavirin oral yolla, günde iki doz şeklinde (75 kg veya altında olanlarda toplam günlük doz 1000 mg, 75 kg’dan fazla olanlarda ise 1200 mg) verilir. Tedavinin onikinci haftasında erken virolojik yanıt alınamazsa tedavi sonlandırılır.
Genotip 2 veya 3 ile infekte olgular: Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi süresi 24 haftadır. Pegile interferon alfa dozları genotip 1 ile infekte hastalara uygulandığı gibidir. Ribavirinin toplam günlük dozu 800 mg’dır ve iki doz şeklinde verilir.

Tedaviye yanıtsız veya relaps olan KHC infeksiyonlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?Tedaviye yanıtsızlarda veya relaps görülen hastalarda yeniden tedavi yaklaşımı için viral genotip, önceki tedaviye yanıt tipi, tedavide uygulanan ilaçlar, tedaviye uyum ve ilaç yan etkileri gibi faktörler göz önüne alınmalıdır.

Klasik interferon alfa monoterapisine yanıtsız hastalar: Bu hastalarda yeniden tedavi ile yanıt olasılığı düşüktür. Bununla birlikte pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilebilir.
Klasik interferon alfa monoterapisi sonrası relaps görülen hastalar: Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu verilmelidir. Bu hastalara tekrar klasik interferon alfa tedavisi verilmesine gerek yoktur.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız hastalar: Seçeneklerden biri hastanın izlenmesi diğeri ise pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu ile tedavi yapılmasıdır. Bu olgularda tedaviye yanıt olasılığı düşüktür. Tedavi verilmesi planlanan olgularda tedavi 48 hafta sürdürülmelidir.
Klasik interferon alfa ile ribavirin kombinasyonu sonrası relaps gelişen hastalar: Pegile interferon alfa ve ribavirin tedavisi yapılabilir. Tedavi süresi 48 hafta olmalıdır.
Pegile interferon alfa ile ribavirin kombinasyonuna yanıtsız veya relaps gelişen hastalar:
Özellikle relaps gelişen olgularda daha önce HCV-RNA düzeyinde iki logaritma veya daha fazla düşme görülmüşse veya tedaviye yanıt kriterleri göz önüne alındığında HCV-RNA negatifleşme olasılığı olan grupta yer alıyor ise uzun süreli pegile interferon alfa tedavisi yararlı olabilir. Uzun süreli tedavi komplike siroz, hiç virolojik yanıt gelişmemiş olgular ile, hafif histolojik değişiklik gösteren yanıtsız olgularda uygulanmamalıdır. Pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyon tedavisine yanıt alınamayan olgularda tekrar aynı kombinasyon tedavisinin verilmesi önerilmez.

ALT düzeyi normal olan hastalar tedavi edilmeli midir?KHC infeksiyonlu hastalarının yaklaşık %30’unda ALT düzeyi sürekli normal bulunmaktadır. Bu hastaların ortalama %25’inin karaciğer biyopsisinde ileri fibrozis bulguları saptanmaktadır. Fibrozis saptanan hastalar ALT düzeyi yüksek hastalarda olduğu gibi tedavi edilebilir. Tedavi kararı için karaciğer biyopsi sonuçlarına ek olarak viral genotip, hastanın yaşı, semptomlar, hepatite eşlik eden durumlar, tedavinin olası yan etkileri ve hastanın motivasyonu gibi faktörler de dikkate alınmalıdır.

Karaciğer hastalığı hafif olan hastalar tedavi edilmeli midir?Sürekli ALT yüksekliğine karşın karaciğer biyopsisinde hafif nekroinflamatuvar aktivitesi olan, ancak fibrozisi olmayan olgular tedavi verilmeden periyodik olarak izlenmelidir.

Sirozlu hastalar nasıl tedavi edilmelidir?

Kompanse sirozlu hastalarda HCV-RNA pozitif ise önerilen tedavi şeması sirozu bulunmayan KHC infeksiyonlu hastalar ile aynıdır. Dekompanse sirozlu hastalar organ transplantasyon merkezlerine yönlendirilmelidir. Bu hastalarda antiviral tedavi klinik araştırma protokolleri içinde ve bu konuda deneyimli transplantasyon üniteleri ile yakın işbirliği içinde yapılabilir.

HIV ile koinfekte hastalar nasıl tedavi edilmelidir?Bu hastalarda hepatit C infeksiyonu hızlı ilerler. Kontrendikasyon yoksa pegile interferon alfa ve ribavirin kombinasyonu 48 hafta süreyle verilmelidir. İnterferon alfa içeren tedavi protokollerinde genellikle tedaviye başlamadan önce antiretroviral ilaçlarla immün sistemin desteklenmesi önerilmektedir. Bu hastalar ilaç yan etkileri ve ilaç etkileşimleri açısından çok yakın izlem altında tutulmalıdır.

HCV ile ilişkili ekstrahepatik durumlarda tedavi uygulanmalı mıdır?Ekstrahepatik klinik tablolardan semptomatik kriyoglobulinemi, membranoproliferatif glomerülonefrit ve vaskülitlerde hastalığa yönelik tedavilerin yanısıra hepatit C infeksiyonuna yönelik tedaviler de verilebilir.

AHC infeksiyonu nasıl tedavi edilmelidir?Semptomatik AHC infeksiyonlu olgularda olası spontan virüs klirensi nedeniyle 2-4 ay süreyle beklenmelidir. HCV-RNA’sı negatifleşmeyen olgular ile asemptomatik olgular en az 24 hafta süreyle klasik interferon alfa veya pegile interferon alfa ile tedavi edilmelidir.

Tedavi verilen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?

Tedavi öncesi eşlik eden durumlara ilişkin yapılması gereken tetkikler:

HAV serolojisi
HBV serolojisi
HIV serolojisi

Tiroid fonksiyon testleri
ANA, anti-SMA ve anti-LKM1
Serum kreatinini ve proteinüri
Kan şekeri ve lipit profili
Ferritin ve transferin satürasyonu
Kadın hastalar için gebelik testi
Kalp hastası olan ve 50 yaş üzerindeki hastalar için oftalmolojik muayene
Psikiyatrik değerlendirme

Biyokimyasal izlem: Tedavi boyunca her ay, tedaviden sonra ilk altı ay süresince iki ayda bir, daha sonra yılda bir ya da iki kez transaminazlara bakılmalıdır.
Virolojik izlem:
Genotip 1 ile infekte hastalarda başlangıçta kantitatif HCV-RNA düzeyi tespit edildikten sonra, onikinci haftada, tedavi sonunda ve tedavi bittikten sonraki yirmidördüncü haftada tekrar HCV-RNA bakılmalıdır. Genotip 2 veya 3 ile infekte olgularda ise tedavinin başında, tedavi bittikten sonra ve tedavi kesildikten sonraki yirmidördüncü haftada HCV-RNA testi yapılmalıdır.
Tedaviye ilişkin yan etkilerin izlemi: Tiroid fonksiyon testlerine üç ayda bir, eğer daha önce fonksiyon bozukluğu saptanmışsa ayda bir bakılmalıdır. Hematolojik yan etkiler için ilk ay her hafta, daha sonra ayda bir tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi alan kadın ve erkeklerin tedavi süresince ve tedavi bittikten altı ay sonrasına kadar güvenli bir gebelikten korunma yöntemine mutlaka uymaları konusunda uyarılmaları gereklidir.

Tedavi verilmeyen hastalarda izlem nasıl olmalıdır?Tedavi verilen hastalardaki tedavi öncesi değerlendirmelerin tümü bu hastalar için de geçerlidir. Her altı ayda bir tam kan sayımı, eritrosit sedimantasyon hızı ve transaminaz düzeylerine bakılmalıdır. İzlemin sıklığı ve şekli tanıda saptanan hepatitin şiddetine bağlıdır. ALT düzeyinde herhangi bir yükselme durumunda diğer potansiyel nedenler araştırılmalıdır. Daha önceki biyopside fibrozis bulguları olmayan hastalarda karaciğer biyopsisi hastalığın takibinde kullanılabilir. Böyle hastalarda ALT düzeyinde yükselme veya fibrozise eğilimi artıran başka bir faktör yoksa beş yıldan önce karaciğer biyopsisi yapılması önerilmez. Transaminaz düzeyi normal ve karaciğer biyopsisi yapılmayan olgularda transaminaz düzeyleri artarsa, özellikle de tedavi düşünülüyorsa biyopsi yapılmalıdır. Karaciğer biyopsisi ile doğrulanmış veya doğrulanmamış sirozu olanlarda dekompansasyon veya HSK açısından mutlaka izlem yapılmalıdır. Bu açıdan belirlenmiş bir protokol olmamakla birlikte, 3-6 ayda bir abdominal ultrasonografi yapılmalı ve alfafetoprotein düzeyi saptanmalıdır. Ayrıca her 1-4 yılda bir üst gastrointestinal sistem endoskopisi yapılması önerilmektedir.

Hepatit C infeksiyonundan korunmak için neler yapılmalıdır?

İnfekte olanlar etkenin bulaş yolları başta olmak üzere hastalık hakkında bilgilendirilmelidir.
HCV ile infekte kişiyle aynı evde kalanlar hastanın traş malzemeleri, diş fırçası gibi kanla kontamine olma riski olan kişisel malzemelerini kullanmama konusunda uyarılmalıdır.
HCV’nin cinsel ilişki ile bulaşma oranı düşük olduğu için heteroseksüel tek eşlilerde kondom gibi bariyer önlemlerinin kullanılması gerekli değildir. Poligamik kişilerde ise bariyer önlemleri kullanılmalıdır.
İntravenöz ilaç kullanma alışkanlığı olanlar ortak iğne ve enjektör paylaşımı gibi etkenin olası bulaş yolları ve korunma yöntemleri hakkında eğitilmelidir.
Sağlık çalışanları bütün tıbbi girişimlerde evrensel infeksiyon kontrol önlemlerini uygulamalıdır.
HCV ile infekte olan kadınlarda gebelik kontrendike değildir. İnfekte gebeden virusun bebeğe bulaşma oranı sezeryan veya vajinal yol gibi doğum şekli ile ilişkili bulunmamıştır. Bununla beraber virusun bebeğe bulaş oranını azaltmak için fötal skalp monitörizasyonuna ve membran rüptüründen sonra travayın uzamasına izin verilmemelidir. İnfekte annelerin bebeklerinde anti-HCV testi doğumdan 18 ay sonra bakılmalıdır. Daha erken dönemde tanı koyulması isteniyorsa HCV-RNA testi yapılabilir. Emzirme ile virus bebeğe bulaşmaz.
Kan, doku ve organ vericilerinde EIA ile anti-HCV taraması yapılmalıdır.
HCV ile infekte olanlar A ve B hepatitine karşı bağışık değillerse aşılanmaları önerilmelidir.

Hepatit C tedavisinde kullanılan ilaçların yan etkileri ve yan etkilere göre doz ayarlanması veya kesilmesi

Yan etkiler	İnterferon alfa	Ribavirin
	Ateş, üşüme, titreme, miyalji, artralji, baş ağrısı, iştahsızlık, halsizlik, yorgunluk, bulantı, kusma, ishal, kilo kaybı, nötropeni, trombositopeni, irritabilite, konsantrasyon kaybı, hafıza bozukluğu, uykusuzluk, somnolans, depresyon, görme bozukluğu, işitme kaybı, kulaklarda çınlama, hipotansiyon, saç dökülmesi, otoantikor indüksiyonuna bağlı tiroid disfonksiyonu, intertisiyel fibrozis, laboratuvar testlerinde bozukluk (alkalen fosfataz, serum üre azotu, laktik dehidrogenaz, kreatinin düzeylerinde yükselme). Nadir, ancak ciddi seyreden yan etkiler; konvülziyon, vertigo, döküntü, akut psikotik reaksiyon, tiroidit, akut böbrek yetmezliği, akut miyokardit ve ağır infeksiyonlar	Doza bağımlı hemolitik anemi, kaşıntı, raş, depresyon, uyku bozukluğu, öksürük ve diğer respiratuvar semptomlar.
Kan tablosuna göre d ozun yarıya indirilmesi veya atlanması*Tedavinin kesilmesi	Trombosit < 50.000 / mm3 Nötrofil < 750 / mm3Trombosit < 25.000 / mm3 Nötrofil < 500 / mm3	Hemoglobin < 10 g / dLHemoglobin < 8.5 g / dL